2026-10-27

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近日，百时美施贵宝披露，其在研CD19 CAR-T疗法zolacabtagene autoleucel（zola-cel，BMS-986353）治疗多发性硬化症（MS）的I期临床研究中，一名患者在接受治疗44天后死亡。该患者此前出现迟发性运动症状，经过多种治疗仍未缓解，随后接受高剂量环磷酰胺治疗，并在发生脓毒性肺炎后死亡。 这是不到两个月内第二家披露自身免疫CAR-T临床研究死亡事件的大型制药企业。8月31日，诺华报告其CD19 CAR-T候选药物rapcabtagene autoleucel（rap-cel）在自身免疫疾病研究中发生3例严重免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS），患者最终因相关并发症死亡。两家企业均已暂停部分自身免疫CAR-T临床研究。 接连出现的4例死亡，使CAR-T从血液肿瘤向自身免疫疾病扩展的安全性问题再次受到关注。 01 自免CAR-T 疗效与安全不可得兼？ 此次死亡事件发生于BMS的Breakfree-2研究。这项I期临床试验评价zola-cel治疗多发性硬化症（MS）的安全性和初步疗效。10月23日，BMS公布了66名患者的数据，包括30名高度活动性复发型患者和36名进展型患者。 死亡患者属于高度活动性复发型多发性硬化症人群。接受zola-cel输注后，患者出现迟发性运动症状（迟发性运动症状delayed-onset motor symptoms是指患者在接受治疗一段时间后才出现的运动功能异常，临床上可能包括肌无力、肌肉僵硬、震颤、不自主运动、运动协调障碍、步态异常或运动迟缓等，但具体表现取决于患者的疾病和神经系统受累情况），且不属于典型的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。间歇性糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白均未能缓解症状，随后患者接受高剂量环磷酰胺治疗，却在发生脓毒性肺炎后死亡，距离CAR-T输注仅44天。BMS指出，该患者的CAR-T细胞扩增水平与其他受试者相当。目前尚无法确定迟发性运动症状的发生机制，以及后续免疫抑制治疗与致命感染之间的具体因果关系。 整体安全性数据也显示出CAR-T治疗的潜在风险。66名患者中，28人（42.4%）发生细胞因子释放综合征（CRS），均为1至2级；5人（7.6%）发生ICANS，其中1人为4级严重事件。上述事件最终均获得缓解，但此次死亡表明，常规急性毒性得到控制，并不能排除后续发生严重并发症的可能。 与致命安全事件形成鲜明对照的是，zola-cel同期公布的疗效数据相当积极。接受第二剂量水平治疗的60名患者，在最近一次随访时均未继续使用疾病修饰治疗，其中9人的随访已超过12个月。在随访至少26周且可评价的患者中，7名高度活动性复发型患者有6人达到无疾病活动证据标准；24名进展型患者中，22人（92%）的残疾程度保持稳定或改善，全部24人均未出现新的磁共振成像病灶活动。 一方面，CAR-T展现出通过一次治疗实现持续疾病控制、减少长期用药的潜力；另一方面，少数患者可能面临严重甚至致命的不良事件。疗效越具有吸引力，如何在保持免疫重置能力的同时控制治疗风险，就越成为自身免疫CAR-T临床开发无法回避的问题。 02 源头活水还是饮鸩止渴？ BMS此次事件之前，诺华的CD19 CAR-T候选药物rapcabtagene autoleucel（rap-cel）已于8月底报告3例死亡，均涉及严重免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）。诺华因此暂停了8项自身免疫及神经疾病临床研究，但血液肿瘤开发继续进行。BMS同期也因炎症相关安全信号暂停部分zola-cel研究，此前的汇总数据中曾出现1例IEC-HS。 接连发生的死亡事件暴露出自身免疫CAR-T安全性管理的复杂性。诺华患者主要表现为严重的免疫系统过度激活，BMS此次患者则出现难以控制的迟发性运动症状，最终死于严重感染。这说明CAR-T相关风险可能延伸至不良事件的救治过程。对于接受淋巴细胞清除预处理、深度B细胞清除及后续免疫抑制治疗的患者，免疫功能变化与感染风险需要进行连续评估。 另一个受到关注的问题是制造工艺。Rap-cel和zola-cel分别采用诺华T-Charge和BMS NEX-T快速制造平台，通过缩短体外培养时间，保留较早分化、具有较强扩增潜力的T细胞。部分分析人士提出，这类细胞更强的体内扩增能力可能增加炎症毒性，但目前尚无直接证据证明这一关联。BMS此次死亡患者的CAR-T扩增水平与其他受试者相当，也说明仅凭总体细胞扩增程度难以解释严重毒性的发生。 值得注意的是，据《华尔街日报》10月23日报道，BMS已将此前的ICANS安全性问题追溯至一种制造原料的变更，并计划恢复使用原有配方，于2027年初重启临床研究。CAR-T属于活细胞产品，制造原料、培养条件及工艺参数的变化，都可能影响最终细胞